辉瑞PCSK9项目意外终止，辉瑞谁是项目最大赢家？

2016-11-10 06:00 · 李华芸

辉瑞11月1日意外宣布终止热门降脂药PCSK9单抗bococizumab的开发，理由是意外赢bococizumab在降低LDL-C的作用强度上没有达到预期，而且相比其他PCSK9抑制剂有较高的终止最免疫原性和注射部位不良反应。这个消息也引发了连锁反应，辉瑞造成大家对PSCK9这类新药项目的项目质疑。

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辉瑞11月1日意外宣布终止热门降脂药PCSK9单抗bococizumab的意外赢开发，理由是终止最bococizumab在降低LDL-C的作用强度上没有达到预期，而且相比其他PCSK9抑制剂有较高的辉瑞免疫原性和注射部位不良反应。这个消息也引发了连锁反应，项目造成大家对PSCK9这类新药项目的意外赢质疑。

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）可介导低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，是“后他汀”时代最热门的降脂药靶点。目前，全球只有两个单抗类PCSK9抑制剂上市，分别是Amgen的Repatha (evolocumab)和赛诺菲/ Regeneron的Praluent (alirocumab)。除了辉瑞，PCSK项目开发进度最快的是Alnylam和The Medicines Company联合开发的ALN-PCSsc。

全球主要PCSK9抑制剂及销售额

Repatha和Praluent均被预测在2020年可实现超过20亿美元的销售收入，销售峰值可超过30亿美元。但目前看来，这两个药物的表现都只能算中规中矩，过去12个月的销售额加起来也仅1.5亿美元左右，尚未打开局面。

一方面是因为这两个药物比他汀药物贵很多，定价在14000美元/年。美国高血脂患者大约7500万人，LDL-C水平过高无法控制，适用PCSK9单抗治疗的患者占15%，大约为1100万人，医保难以承受。根据STAT今年10月份的一篇报道，美国医保对这两个药物支付请求的首轮拒绝率超过88%，而Medicare过去一年的首轮拒绝率达到77%。这两个药物在过去1年仅被处方了12万次。

另一方面是因为PSCK9单抗尚未获得降低心脏病、卒中风险方面的心血管获益证据，Sanofi/Regeneron和Amgen也都在开展相关研究，相关结果2017年才能揭晓。如果PCSK9抑制剂能证明可使心血管风险降低20%以上，医生将会非常乐意处方，将对其市场吸收起到极大刺激作用。

辉瑞之前就曾在III期终止过最有希望的降脂新药——CETP抑制剂torcetrapib，8亿美元研发费用打了水漂。此次III期终止bococizumab开发也实属无奈。bococizumab相比已上市的PSCK9单抗药物，会诱导产生更高水平的抗药物抗体，导致疗效强度不如对手的产品。另外，辉瑞CEO Ian Read认为医保付费者对PCSK9单抗药物限制过严，难以获得上佳的市场表现。

不管是出于药物本身疗效不佳的考虑，还是自身研发策略调整的因素，辉瑞的退出对Amgen、赛诺菲/ Regeneron来说是一份大礼，特别是之前还有传闻辉瑞曾欲低价切入PCSK9市场，眼下再没有比少一个强力对手来抢市场更好的事情了。

其实Praluent（赛诺菲/再生元）和Repatha（安进）也会诱导产生抗药物抗体，而且Praluent的抗药物抗体水平相比安慰剂的增高程度高于Repatha，究竟二者谁能在商业上取得更大成功，主要还取决于2017年初公布的心血管结局研究结果。

The Medicines Company的PCSK9抑制剂ALN-PCSsc也很受投资人关注，因为它并非是单抗药物，而是一种RNA干扰（RNAi）药物，通过基因沉默来阻止PSCK9的合成，注射频次可降低至每3个月或每6个月一次。ALN-PCSsc的II期研究结果将会在本月召开的AHA年会上公布，大家对其安全性和疗效数据也是翘首以盼。

毫无疑问，ALN-PCSsc如果能开发成功，可以提高治疗依从性，在治疗成本上对医保付费者也有巨大的吸引力。The Medicines Company或许也能凭此收到制药巨头的抛来的橄榄枝。